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血栓弹力图指导下的血液制品在肝硬化合并严重凝血障碍患者侵入性手术前的应用：一项随机对照试验
摘要：出血是肝硬化伴严重凝血障碍患者实施侵入性手术的一个严重并发症(由常规凝血检测定义)，并被作为术前输注新鲜冰冻血浆(FFP)和/或血小板(PLT)的指征。与常规检查(国际标准化比率[INR]和血小板计数)相比，血栓弹力图(TEG)提供了更全面的整体凝血功能评估，使用TEG可以避免肝硬化合并严重凝血障碍(在本研究中定义为INR1.8和/或血小板计数50x/L)患者在接受侵入性手术时不必要的输血。60名患者被随机分配到TEG引导下的输血策略或护理标准(SOC；1:1TEG：SOC)。TEG组在反应时间R40min输注FFP和/或MA30mm时输注血小板。所有SOC医院指南接受FFP和/或PLT治疗。观察终点是血液制品的使用和出血并发症。两研究组的基线特征相似。根据方案，SOC组的所有受试者都接受血制品输注，而TEG组只有5人接受了输血(%vs.16.7%；P0.)。16例(53.3%)输注FFP，10例(33.3%)输注PLT，4例(13.3%)同时输注了FFP和PLT。TEG组无1例仅仅输注FFP(P0.)，2例输注PLT(6.7%；P=0.vs.SOC)，3例同时输注FFP和PLT(P0.05)。仅1例(SOC组)在大容量穿刺后发生术后出血。结论：对肝硬化伴严重凝血障碍的患者，行有创手术前，TEG指导的输血策略与SOC(INR和血小板计数指导的输血)相比，血液产品的使用量显著减少，出血并发症也没有增加。值得注意的是，即使在有严重凝血障碍的患者中，术后出血也很少见，这表明TEG阈值应该被重新评估。
正文
肝硬化的特征是促凝物质和抗凝物质的合成均减少，和/或血小板减少，血小板减少会进一步削弱其微妙的平衡。这些异常导致凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（aPTT）延长，所有这些都导致过去将肝硬化视为典型的出血性疾病。因此，指南建议使国际标准化比率（INR）和血小板计数（PLT）缺乏作为进行侵入性手术前输注新鲜的冷冻血浆（FFP）和/或血小板以防止出血并发症。
然而，常规凝血检测几乎不能预测肝硬化患者出血的风险。传统的PT和aPTT试验不包括血栓调节蛋白，因此它们不适合研究肝硬化患者中所发现的前凝血因子和抗凝剂缺乏症。事实上，慢性肝病患者在添加血栓调节蛋白后进行的测试显示凝血酶生成正常，提示在标准条件下凝血平衡。
此外，慢性肝病患者的许多止血前驱动因素增加，如血管性血友病因子(VWF)通过较低的ADAMTS13水平和因子VIII进一步增强，而抗凝剂如抗凝血酶和蛋白C水平则较低。这些因素构成了最近公认的肝硬化高凝状态及其导致血栓栓塞事件和脾肠系膜轴血栓形成风险的生理基础。这通常会导致临床病情恶化，门脉高压并发症的增加以及更高的死亡率。
随着对凝血过程知识的扩展，使人们对凝血酶生成和血栓弹性图(TEG；血液镜，奈尔斯，伊利诺伊州)等化验方法的兴趣增加，这些方法可以全面评估凝血功能
血栓弹力图仪是一种能即时的、评估整个凝血过程的设备，监测凝血过程中发生的粘弹性变化，并提供实时报告。事实证明，它可以有效地指导肝移植期间的输血，并监测围手术期凝血的变化。TEG中两个参数有力地表明凝血紊乱的存在，并应能够指导输血产品：第一是反应时间(R)，即当描记幅度达到2毫米时，测试开始到凝块形成之间的时间。第二是最大振幅(MA)，即轨迹的最大垂直振幅。
我们的目的是确定TEG在指导传统凝血检测异常的肝硬化患者在有创手术前使用新鲜冰冻血浆(FFP)或血小板输注的有效性和安全性。
研究对象和方法：
在摩德纳大学大学的胃肠病科和/或在摩德纳大学大学和雷吉奥·埃米利亚大学(意大利摩德纳)的肝移植中心连续随访的，并计划接受侵入性手术年龄在18-80岁之间的肝硬化患者，作为本次研究的对象。肝硬化的诊断是通过肝活检或与肝硬化相适应的临床、实验室和/或影像学特征来记录的。
入选标准为：年龄在18至80岁之间；经组织学或影像学证实的任何病因的肝硬化；以及INR1.8和/或PLT50×/L。排除标准为持续出血；既往或当前血栓事件被定义为静脉或动脉血管中的任何有据可查的血块；在登记时或在研究评估前不到7天停止的抗血小板或凝血治疗；根据ACCP-SCCM标准记录的感染或脓*症的存在；或在过去7天内进行血液透析。
研究设计：
在这项随机、对照、非盲、意向治疗(ITT)试验中，符合标准的患者按1:1的比例被随机分配到TEG或标准护理(SOC)组。TEG组在r40min时按理想体重10mL/kg剂量输注FFP，MA30mm时按1治疗量的单采血小板(相当于6个或更多的全血血小板，3-6×个血小板)输注血小板。在SOC组，所有患者均接受FFP和/或PLT治疗：当INR高于1.8时，患者以理想体重10mL/kg的剂量输注FFP，和/或当血小板计数低于50×/L时，接受1单位的PLT治疗。
为了保证更好的标准化，避免腹水和/或胸腔积液的干扰，TEG组和SOC组的用血量都是根据患者的理想体重计算的。理想体重是使用迪瓦恩公式计算的，如下所示：
男性理想体重=50kg+2.3kg×每英寸超过5英尺
女性理想体重=45.5kg+2.3kg×每英寸超过5英尺
在随机分组时，记录人口统计学和临床特征。进行了全面的血液测试板，并获得了如下规定的TEG的全血样本。
疗效评估：
主要终点是输血量。血液制品定义为FFP或PLT。对于FFP，使用不同体积的输注液进行比较，而对于血小板，则比较输注的单位数。对于部分输液（即过早中断输液），仅考虑实际输注的FFP量进行疗效分析，在开始手术前完成血液产品输注。血小板单位数在手术后20分钟内输注。
次要终点是：(1)出血，定义为明显出血或血红蛋白下降，需要以8g/dL为目标输血；(2)存活90天患者数；(3)与输血相关的副作用，定义为在输血后6小时内发生的任何输血不良反应；(4)出血以外的与操作相关的并发症。
所有患者都提供了书面知情同意书。该研究方案得到了摩德纳阿齐恩达奥斯佩达利拉大学机构审查委员会的批准(年第期；临床试验ID：NCT)，并根据“赫尔辛基宣言”和良好临床实践指南的规定进行。
研究方法：
TEG:血液样本是用双注射器技术从肘前窝干净的静脉穿刺中采集的。每个样品的前6mL被丢弃。然后将全血(3.5mL)收集到5mL注射器(Artsana，S.p.A.，Como，意大利)中，并根据制造商的建议，在采样后4分钟内进行分析。
TEG由相同的三个专家操作员之一使用TEG(厂家)进行，但对患者数据视而不见。凝块的形成是由接触激活触发的，不需要添加激活剂。我们选择使用天然血液，以避免添加激活剂对TEG参数可能造成的改变。
用于指导输血的TEG参数为：
R值：它是从TEG跟踪开始到TEG跟踪幅度达到2mm为止的时间。这代表了初始纤维蛋白形成的速率，在功能上与血浆凝血因子和循环抑制物活性有关(正常范围：12-26分钟)。r时间延长可能是凝血因子缺乏或严重的低纤维蛋白原血症所致。在本研究中，r4min是FFP的输注指征。
MA值：示踪上的最大振幅。它反映了凝块的强度，是血小板功能和血浆因子及其相互作用的直接结果(正常范围：42-63mm)。在这项研究中，MA30mm被认为是PLT的输注指征。
安全评估:
手术结束时，对患者进行了临床评估，并复查全血。在住院期间对患者进行每日评估。记录任何出血事件；在输血的情况下，记录出血量和与输血相关的副作用。根据世界卫生组织出血评分对出血进行分类。每个程序都由专家操作员/团队根据指南执行。患者出院后，每周通过电话对其病情进行评估，持续90天。
统计分析：
输血产品的减少被用作计算样本量的主要结果。假设平均输血需要量相差20%(SOC组为0mL，TEG组为mL)，α误差为5%，β误差为20%，则每组需要30名患者。按1：1比例按4个区组进行电子随机分组。
非参数变量的比较采用曼恩·惠特尼（Mann-Whitney）的U检验，分类参数的比较采用卡方检验。用双尾t检验比较手术前后的配对变量。使用Kaplan-Meier的分析来估计累积生存概率。
为了评估血液制品的使用和高危手术对生存率的影响(如果有的话)，采用Cox比例法确定总体生存率的危险因素。单变量分析考虑了以下基线变量：年龄、肌酐水平、胆红素水平、腹水1级、肝性脑病(HE)分级1、高出血风险操作和输血总量。单变量分析中P值小于0.10的变量被包括在最终的多变量模型中，在该模型中强制使用高出血风险和整体产品输注。
结果
从年1月到年3月，共有名患者接受了资格筛查：排除93例，60例患者随机分为TEG组(n=30例)或SOC组(n=30例)。协调流程图如图1所示。
两组患者在年龄、性别、临床特征、肝硬化预后评分和凝血参数等基线方面没有显著差异。两组TEG参数相似，特别是R时间和MA值(表1)。我们没有观察到任何患者的纤溶亢进：LY30和LY60总是小于1.6%。
28名入选患者INR1.8(TEG组12例，SOC组16例；P=0.)；血小板计数50×/L的23例患者(TEG组14例，SOC组9例；P=0.)。9名患者的INR和血小板计数均出现显著异常(4TEGvs5SOC；P=0.)。SOC组2例对照组患者出现违反方案：1例INR1.8，血小板计数50×/L的患者仅输注FFP，另1例INR1.8，PLTs=50×/L的患者同时输注FFP和PLT。所有患者均按ITT评分标准进行评估。
执行的手术：根据文献，28例患者接受出血风险低于3%的操作：穿刺术(n=19例)；胸腔穿刺(n=5例)；中心静脉插管(n=3例)；经颈静脉肝内门体分流术(n=1例)。32例患者接受了出血风险超过3%的手术：精索静脉曲张结扎术(N=10)；肝切除术(N=5例)；腹部手术(N=4例)；内镜息肉切除术(N=3例)；射频消融术(N=3例)；肝活检(N=3例)；肝脏以外部位活检(N=1例)；腹腔引流(N=1例)；内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)加括约肌切开(N=1例)；开胸(N=1例)。手术风险在TEG组和SOC组中的分布没有显著差异(表2)。
血液制品(FFP和/或PLTs)要求:TEG组血液制品的总体使用量显著降低(P0.；表3)。然而，根据定义，SOC组的所有30名患者都接受了血液制品输血，而TEG组的30名患者中只有5名(16.7%)需要按照预先制定的指南输入血液制品(2名是因为MA30,3名是因为R40和MA30的共同存在)。
TEG组的FFP总量为mL(范围0-)和SOC组为mL(范围0-；中位数)。TEG组无一例单独使用FFP，而SOC组有16例(53.3%)仅使用FFP(P0.)。TEG组PLT总需要量为28U(范围0~6)，SOC组PLT总需要量为U(范围0~10；中位数0)。TEG组2例(6.7%)需要血小板，SOC组10例(33.3%)(P=0.)。TEG组3例(10.0%)和SOC组4例(13.3%)同时接受FFP和血小板治疗(P0.)。
限制对32名接受高危出血手术的患者进行分析时，也观察到了同样的结果。TEG组无一例仅需FFP治疗，而SOC组有11例(36.6%)患者仅接受FFP治疗(P=0.)。TEG组有1例(3.3%)需要PLT，而SOC组有10例(33.3%)(P=0.)。TEG组无一例同时需要FFP和血小板，而SOC组有2例(6.6%)同时需要FFP和血小板(P=0.)。
手术后事件：
术后出血仅1例。这位患者计划进行大容量穿刺术，然后进行白蛋白置换。术前血常规：INR2.03，血小板计数×/L，Aptt1.35，血红蛋白(Hb)12.5，胆红素14.3mg/dL，肌酐12.58mg/dL，R17.3min，MA33.9mm。他被随机分配到SOC组，输注了mL的FFP(患者的理想体重计算为83公斤)。穿刺后第二天，患者的血红蛋白水平迅速下降(9g/d)。诊断性穿刺提示有腹腔积血。术后患者输注了2u红细胞和mlFFP，并存活下来。
手术后进行的血液测试显示，除术后血红蛋白水平外，研究组之间没有差异(表4)。SOC组术后Hb下降最小，但有统计学意义(23.8%)(术前Hb10.3±1.3对术后Hb9.9±1.2gm/dL；95%可信区间[CI]：0.07，0.74；P=0.，配对t检验)。INR水平也显著降低(术前INR为2..6，术后INR为1.75±0.4；95%CI：0.05，0.46；P=0.，配对t检验)。在TEG组，Hb(10.9±1.9vs10.7±1.8gm/dL；95%CI：0.20，0.53；P=0.)和传统凝血试验均无改变(INR1.87±0.5vs1.92±0.6；95%CI：0.14，0.05；P=0.)。当比较手术前和手术后的值时，其他变量均无统计学差异(数据未显示)。
TEG组未见输液不良反应，而SOC组在FFP输注过程中出现1例过敏反应(3.3%)。TEG组无一例发生与手术相关的出血事件，但4例患者因与明显出血无关的贫血住院期间共输注6u红细胞(RBC)(中位数，1)。在SOC组中，1例患者出现与穿刺术相关的3级出血事件，输注了2u红细胞。这一组中的另外3名患者输注共8u的红细胞(中位数，2个)用于纠正贫血，与所做的操作无关，没有明显出血的证据。
两组输注的红细胞总量相似(6uRBC对10uRBC；95%CI：0.67，0.27；P=0.39)。TEG组的总体输血需求，即使包括红细胞和/或血液产品，也同样较低(n=9[3.0%]；P0.)[更正增加于年12月22日，首次在线发表后：“P=0.”改为“P0.”]。
生存情况：
15名患者在手术后90天内死亡，TEG组8例(26.6%)，SOC组7例(23.3%)[更正添加于年12月22日，首次在线发表后：TEG组7例(23.3%)，SOC组8例(26.6%)]。死亡原因多为终末期肝病(TEG组6例，SOC组7例)，其余患者死于脓*症。Kaplan-Meier曲线分析显示各组间无生存差异(P=0.；图2)。表5显示Cox回归分析结果与生存的关系。年龄(危险比
讨论
对肝硬化患者凝血状态的看法最近有了很大的变化。肝硬化患者现在被认为并发血栓形成的风险更高，而不是出血。然而，与侵入性手术相关的出血风险是一致的，并根据治疗这些患者的专业知识和信心的不同而有所不同。虽然一些专家不建议在实施低风险程序(如穿刺术)之前常规纠正凝血障碍，许多指南建议纠正异常的INR和血小板计数，即使在比我们研究中使用的阈值更保守的情况下也是如此。因此，面对凝血障碍患者的大多数临床医生都会给患者输注FFP和/或血小板，因为他们担心凝血功能紊乱会转化为更高的出血风险。
我们研究的目的是证明TEG引导的输血策略，通过使用更准确的方法来反映凝血障碍，将导致与标准做法(INR和血小板计数引导的输血)相比，血液制品的使用量显著降低。事实上，我们发现使用TEG指导输血制品时血液制品的使用量较低。这表明术后出血风险与凝血障碍本身或其被纠正无关，而与手术局部并发症的发生有关(在我们的病例中，腹壁血管可能在穿刺术中受损)。此外，在TEG组和SOC组中，输血产品在低风险的手术中比在高风险的手术中更容易偶然发生，尽管如此，手术相关出血的风险并没有增加。这进一步支持了由传统的凝血检测阈值(INR1.8和/或血小板计数50*/L)定义的肝硬化合并严重凝血障碍患者除非发生不良的局部事件，否则与手术无关的与手术相关的出血风险不会增加。
TEG已经成为肝移植期间凝血检测的参考方法，因为它可以快速、全面地评估凝块形成的多种成分，而传统的凝血酶原时间(INR)和血小板计数等检测不能可靠地评估复杂手术和肝硬化患者的凝血级联。传统的凝血试验在很大程度上诊断纤溶亢进方面也是无效的。肝硬化与纤溶倾向的增加有不同的相关性，尽管已有相反的结果报道。我们没有在任何患者身上发现纤溶亢进的迹象，可能是由于前纤溶剂和抗纤溶剂的循环水平平行变化所致。
与INR和血小板计数相反，TEG提供了动态和全面的止血信息。在肝硬化的情况下，这似乎比凝血级联的任何单一成分的定量测量更具信息量。我们的数据还提示，我们选择的TEG参数(FFP输注R40，PLT输注MA30)可能是非常保守的，可以进一步修改，以发现更严重的凝血障碍患者。
至于其他术后并发症，SOC组的Hb水平明显低于TEG组。考虑到SOC组只有一次出血，Hb降低的最可能解释是FFP输注引起的血液稀释。同样，由于更换FFP，INR值降到了1.8的分界值以下。
总体存活率很低：25%的患者在登记后90天内死亡。这并不令人惊讶，因为60%的患者是Child-PughC级，终末期肝病模型(MELD)总体评分为20.9vs8.4(中位数=21)。因此，作为晚期肝病指标的胆红素是生存的最强独立预后因素，而无论是高危手术还是输血都不是死亡的预测因素。TEG组和SOC组之间的存活率没有差异，这进一步强调了TEG指导的血液产品替代需求决策与传统标准一样安全。
我们研究的主要局限在于所研究的人群。纳入标准是严格的，并排除脓*症患者，他们是肝硬化患者中最有可能遭受凝血改变的患者。应该设计一项专门的研究来解决这类特殊的患者。
总之，在使用TEG进行有创手术前的凝血评估显示，对于INR和血小板计数发生显著改变的患者，在不增加手术相关出血风险的情况下减少了血液产品的使用。未来的研究将根据单一侵入性操作和肝硬化患者的亚组(例如脓*症和非脓*症)对出血风险进行分层，这将更好地阐明TEG在预测肝硬化和凝血障碍患者的出血风险方面的影响。
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